Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) :
Resoconto del Workshop, Maggio 16-17 1997, Seattle (USA)

Harry T. Chugani, M.D.

Il workshop sulla AHC tenutosi al Chateau Ste. Michelle nella Woodinville Valley poco lontano da Seattle nei giorni 16-17 Maggio 1997 è stata la prima conferenza sulla AHC tenutasi negli Stati Uniti. Alcuni anni fa ci fu un simposio sulla AHC tenutosi a Roma (organizzato dal Prof. Federico Vigevano), i cui atti sono pubblicati in un libro. Lo scopo dell’incontro di Seattle non era di ripetere la discussione avvenuta a Roma ma piuttosto quello di continuare ed estendere il dialogo.

OBIETTIVI DEL  WORKSHOP

I nostri obiettivi erano:

  1. discutere la causa sottostante (o fisiopatologia) della AHC e ascoltare i vari esperti che stanno effettuando differenti tipi di ricerche usando vari strumenti medici per determinare come questi possano essere applicati allo studio della AHC
  2. descrivere come i neurologi nei vari paesi stanno trattando i bambini affetti da AHC e quali tipi di medicinali stanno usando
  3. stabilire i fondamenti per costruire collaborazioni a livello nazionale ed internazionale nello studio e nel trattamento della AHC
  4. discutere su come reperire i finanziamenti per la ricerca e su come le organizzazioni AHC possano facilitare la ricerca

Una discussione per i genitori dei bambini affetti da AHC si è svolta parallelamente al workshop medico e verrà descritta separatamente. Il workshop medico ha avuto successo e gli obiettivi sono stati raggiunti.

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA AHC

Il programma è iniziato con il Dr. Frederick Andermann (Montreal, Canada) che ha riassunto i risultati dell’incontro di Roma e ha enfatizzato la sua convinzione che la causa sottostante la AHC sia in qualche modo in relazione ai meccanismi che sottostanno all’emicrania. Il Dr. Jean Aicardi (Parigi, Francia e Londra, GB) ha fornito un resoconto dettagliato di questa malattia in base alla sua vasta esperienza. Egli ha sottolineato i vari segni e i sintomi e ha enfatizzato le ragioni per cui egli è invece convinto che la AHC sia una malattia che non è correlata all’emicrania.

Per esempio, l’emicrania non mostra mai una paralisi ad entrambi i lati del corpo contemporaneamente mentre ciò succede spesso nella AHC.

Il Dr. Renzo Guerrini (Pisa, Italia) ha mostrato alcune delle sue registrazioni video-EEG e ha descritto la sua analisi delle caratteristiche cliniche dei bambini durante un attacco e tra un attacco e l’altro. Inoltre, poiché il Prof. Federico Vigevano (Roma, Italia) non ha potuto partecipare al workshop, il Dr. Guerrini ha mostrato anche alcune sue videoregistrazioni degli attacchi. A seguito di questa vivida dimostrazione, sia i clinici che gli scienziati di base nel gruppo si sono resi conto a pieno di come questi attacchi avvengono nei bambini affetti da AHC.

ALCUNI RISULTATI DALLA RICERCA NEL CAMPO DELLA AHC

Il Dottor Kenneth Silver (Maywood, Ilinois, USA) sta usando la spettroscopia in risonanza magnetica (MRS), che usa le immagini prodotte dalla macchina per la risonanza magnetica (MRI) per determinare le concentrazioni di vari elementi chimici nel cervello, per studiare i bambini affetti da AHC e ha descritto i risultati che ha ottenuto quando si trovava a Montreal. Egli ha scoperto che i muscoli dei bambini affetti da AHC mostravano un aumento della concentrazione di fosfato inorganico e una diminuzione del potenziale di fosforilazione. Queste scoperte suggeriscono che la AHC possa essere correlata ad alcuni disturbi nel funzionamento dei mitocondri (strutture all’interno delle cellule che sono responsabili della produzione di energia necessaria per il funzionamento del nostro corpo). Egli ha trovato inoltre una diminuzione di un’altra sostanza, l’aspartato N-acetilico (NAA) che suggerisce un funzionamento anormale (e forse un danneggiamento) delle cellule cerebrali. Tuttavia, poiché le disfunzioni dei mitocondri sono molto ben studiate, e poiché le scoperte del Dott. Silver non mostrano tutte le anomalie viste nelle disfunzioni dei mitocondri, i partecipanti hanno convenuto che la AHC probabilmente non è una disfunzione primaria dei mitocondri ma piuttosto che i mitocondri sono influenzati in modo secondario come risultato di una qualche altra anomalia.

Anche il Dott. Gregory Moore (Detroit, MI) sta usando la MRS per studiare i bambini affetti da AHC e ha illustrato le sue scoperte su 13 bambini. L’anomalia più consistente è stata riscontrata in una regione del cervello detta cerebellum (cervelletto) che è coinvolta nella postura, nel tono muscolare, nel movimento degli occhi e in alcune funzioni cognitive. Disturbi di queste funzioni sono tipici della AHC. Il Dott. Moore ha riscontrato anche un aumento del glutammato nel cervello che è strettamente legato ai canali del calcio dove la flunarizina ha i suoi effetti. Non ha trovato una elevata quantità di lattato nel cervello, di nuovo ottenendo dai partecipanti il consenso che la AHC non sia probabilmente una disfunzione primaria dei mitocondri.

La Dott.ssa Mary Zupanc (Rochester, Minnesota) ha chiarito molte idee confuse quando ha descritto le sue scoperte sulla AHC usando la SPECT (tomografia ad emissione di singoli fotoni) che misura il flusso sanguigno nel cervello. I molti articoli pubblicati da vari ricercatori sembrano mostrare risultati contraddittori usando la SPECT. La Dott.ssa Zupanc ha trovato una diminuzione del flusso sanguigno nell’emisfero cerebrale opposto al lato del corpo coinvolto durante un attacco, mentre altri hanno riferito di un aumento del flusso sanguigno o di nessuna variazione. Nel riesaminare il tempo di effettuazione della SPECT in relazione allo scatenarsi dell’attacco, la Dott.ssa ha trovato che le rilevazioni sono state effettuate a vari stadi dell’attacco e che perciò i risultati non possono essere direttamente confrontati. La Dott.ssa ha evidenziato che uno studio accurato usando la SPECT durante i vari stadi dell’attacco potrebbe fornire utili informazioni su come l’attacco comincia e si diffonde nel cervello.

Diversamente dalla SPECT, la PET (tomografia ad emissione di positroni) può fornire immagini più chiare del cervello ed è usata per misurare una varietà di funzioni biochimiche. La Dott.ssa Ednea da Silva (Detroit, Michigan) ha esposto i risultati avuti da 11 bambini affetti da AHC. Ella ha scoperto che le rilevazioni PET del metabolismo del glucosio (un indicatore del grado di attività in varie regioni del cervello) hanno spesso mostrato una o più aree di diminuzione del consumo di glucosio suggerendo che queste regioni siano danneggiate. I bambini più grandi hanno più probabilità di mostrare più aree danneggiate rispetto ai bambini più piccoli. Un solo bambino studiato con la rilevazione PET dei recettori di benzodiazepina ( i luoghi sulla superficie delle cellule cerebrali che sono stimolati da farmaci quali ATIVAN, KLONOPIN o VALIUM) durante un attacco ha mostrato un aumento dell’attività di recettori sul lato opposto al lato della paralisi, seguendo l’attacco, la rilevazione PET del glucosio ha mostrato una diminuzione dell’attività nella stessa area del cervello. Un terzo tipo di PET che misura la velocità di produzione di serotonina in varie regioni del cervello è stata sviluppata da poco. La serotonina aumenta in caso di emicrania e il trattamento delle emicranie è rivolto a bloccare l’effetto della serotonina nel cervello. Il gruppo di Detroit ha in programma di sottoporre un paziente a questo esame e ha in piano di studiare altri bambini nello sforzo di determinare la relazione tra la AHC e l’emicrania. E’ possibile che i farmaci per l’emicrania possano essere utili per il trattamento della AHC.

ALCUNE NUOVE IDEE SULLE POSSIBILI CAUSE DELLA AHC

Il Dott. Philip Schwartzkroin (Seattle, Washington), ricercatore di base e in passato Presidente dell’American Epilepsy Society ha sottolineato le lezioni imparate dalla ricerca per l’epilessia e le ha applicate allo studio della AHC. Ha suggerito che un processo nel cervello chiamato ‘depressione corticale diffondente’, che si ritiene abbia un ruolo nell’emicrania, possa essere studiata anche nei bambini affetti da AHC. Questo sarebbe compatibile con l’osservazione che la flunarizina allevia gli attacchi in alcuni bambini affetti da AHC. Il Dott. Schwartzkroin ha poi continuato presentando alcuni possibili meccanismi che potrebbero spiegare i segni e i sintomi della AHC.

Un intervento rilevante è stato quello del Dott. Louis Ptacek (Salt Lake City, UTAH) il cui lavoro sulle ‘canalopatie’ è molto conosciuto. Un ‘canale’ è un poro sulla superficie delle cellule cerebrali che permette a certi ioni (come il sodio, il potassio, il calcio, il cloro e il magnesio) di entrare e uscire dalle cellule in determinate circostanze. Una ‘canalopatia’ è una disfunzione (tipicamente genetica) nella quale si ha un funzionamento anormale di un tipo di canale che porta ad uno squilibrio degli ioni all’interno e all’esterno delle cellule cerebrali e un alterazione dell’eccitabilità delle cellule. Il suggerimento del Dott. Ptaceck che la AHC possa essere un tipo di ‘canalopatia’ è stato molto bene accolto dai partecipanti che hanno rilevato come i segni e i sintomi della AHC siano consistenti con questa idea. Molte altre ‘canalopatie’ sono state studiate e dei trattamenti efficaci sono disponibili per alcune di esse. Il Dott. Ptacek gradirebbe raccogliere campioni di sangue dai bambini affetti da AHC come pure dai loro genitori e possibilmente dai parenti stretti per costruire una banca del sangue che possa poi essere studiata per ulteriori esami man mano che nuove tecniche di studio di queste disfunzioni divengano disponibili.

Il Dottor Michael Johnston (Baltimore, Marylan), un esperto di canali del calcio (che sono bloccati dalla flunarizina), ha esplorato la relazione tra il glutammato (che è strettamente collegato ai canali del calcio) e la produzione di ossido nitrico che può essere associato al progressivo danno del cervello nei bambini affetti da AHC. Egli ha suggerito che un modo per determinare se un tale meccanismo possa essere importante nella AHC è di effettuare un prelievo spinale ed esaminare i livelli di citrullina nel fluido spinale. Inoltre potrebbe essere utile tentare di bloccare la produzione di ossido nitrico ma al momento nessun agente bloccante è clinicamente disponibile.

E’ stato inoltre interessante il fatto che la Dott.ssa Diane Chugani (Detroit, Michigan), un neurofarmacologo che non aveva mai incontrato il Dott. Johnston, ha anch’essa suggerito che la produzione anomala di ossido nitrico nel cervello possa essere messo in relazione con il progressivo danneggiamento cerebrale nei bambini affetti da AHC. Ella ha tentato di collegare questi meccanismi con le precedenti affermazioni che la AHC potrebbe influenzare i mitocondri in modo secondario. Ella ha descritto come le alterazioni nei percorsi chimici per la sintesi della serotonina come pure i disturbi nei percorsi dell’ossido nitrico possano entrambi portare ad una produzione sbilanciata di energia nel cervello ed assomigliare ad una disfunzione dei mitocondri. Ella ha suggerito di misurare i livelli di triptofano e acido quinolico nel sangue e nel fluido spinale per studiare ulteriormente questi meccanismi. Come trattamento, la Dott.ssa Chugani ha suggerito che l’uso dell’agente Coenzima Q10 possa avere un effetto protettivo sul cervello.

APPROCCI GENETICI ALLA AHC

La Dott.ssa Eva Andermann (Montreal, CANADA), una genetista delle disfunzioni neurologiche molto conosciuta, ha descritto i suoi pazienti con una forma benigna di AHC con attacchi che avvengono solo la notte. Questi pazienti hanno delle condizioni che chiaramente sono in relazione all’emicrania. Ella ha scoperto che l’88% dei suoi pazienti ha uno o più parenti di primo o secondo grado affetti da emicrania. Ella ha inoltre sottolineato che la condizione CADASIL nella quale gli individui affetti hanno piccoli attacchi che cominciano nell’età adulta hanno un difetto genetico sul cromosoma 19. Approssimativamente il 50% degli individui con emicrania emiplegica famigliare hanno anch’essi un difetto genetico sullo stesso cromosoma. Inoltre una forma di atassia episodica (una ‘canalopatia’) ha anch’essa un difetto sullo stesso cromosoma. Pertanto ella ha suggerito che un posto ragionevole dove cercare una anomalia genetica per la AHC potrebbe essere il cromosoma 19.

Il Dott. Garbern (Detroit, Michigan) ha discusso della famiglia affetta da AHC descritta da Mikati alcuni anni fa. I membri affetti in questa famiglia avevano un difetto nei loro cromosomi per cui una porzione del cromosoma 3 è attaccato nel cromosoma 9 e una porzione del cromosoma 9 è attaccato nel cromosoma 3. Questa situazione è conosciuta come difetto di ‘translocazione’ nei cromosomi e può fornire un importante spunto riguardo alla localizzazione dei difetti genetici nei pazienti AHC più tipici che non hanno una transolcazione tra i cromosomi 3 e 9. Il Dr. Garbern ha suggerito che le regioni vicine ai cromosomi 3 e 9 in questa famiglia dovrebbero essere esaminate alla ricerca di errori genetici e pertanto desidera raccogliere il sangue sia dalla famiglia descritta dal Dott. Mikati sia da altri pazienti affetti da AHC. Il Dott. Garbern ha elencato un numero di marker genetici attualmente disponibili per individuare dei possibili difetti genetici in questi due cromosomi.

TRATTAMENTO DELLA  AHC

Il Dott. Steven Roach (Dallas, TEXAS) ha pubblicato un libro sulle malattie dei vasi sanguigni nel cervello ed è coinvolto anche in alcune organizzazioni di supporto alle famiglie per le malattie neurologiche. Egli ha discusso alcuni aspetti di un database per i pazienti affetti da AHC e ha enfatizzato la necessità di una liberatoria firmata dalle famiglie per permettere ai ricercatori interessati di contattare le famiglie in modo legale.

Il Dott. Giuseppe Gobbi (Reggio Emilia, Italia) ha riassunto l’esperienza Italiana nel trattamento della AHC. Egli ha distinto le strategie di trattamento in trattamenti cronici intesi a minimizzare il numero di attacchi, e trattamenti in acuto intesi ad abortire un attacco una volta che sia già cominciato. La Flunarizina è il miglior trattamento cronico ed è efficace nel 60% dei pazienti, ma solo raramente il beneficio dura per lunghi periodi di tempo. Riguardo ai trattamenti in acuto, egli ha riportato l’interessante osservazione che un nuovo farmaco, chiamato niaprazina (NOPRON), sembra essere efficace nell’abortire un attacco senza indurre il sonno. Ciò è stato di particolare interesse per i partecipanti che hanno realizzato che il metodo usato più comunemente per abortire un attacco è attualmente quello di usare ativan o idrato di cloralio che provocano entrambi il sonno.

L’ultimo relatore, Dr. Jong Rho (Seattle, Washington) ha dato una presentazione molto scolastica delle proprietà della flunarizina studiate in laboratorio su colture di cellule. Il punto più importante è che la flunarizina ha molti altri effetti in aggiunta a quello di bloccare i canali del calcio ed è possibile che la sua utilità nel trattamento della AHC possa essere il risultato di queste altre proprietà. La flunarizina rimane l’unico trattamento efficace per la AHC, e il secondo gruppo di farmaci più usati sono le benzodiazepine, che includono valium, ativan e klonopin.

RACCOMANDAZIONI PER IL FUTURO

Abbiamo incoraggiato le discussioni dopo ogni presentazione e molte idee sono state discusse. Dopo le presentazioni formali, ci sono state altre discussioni riguardanti le direzioni che noi, come gruppo, dovremmo seguire per chiarire le cause della AHC. Alcune conclusioni e raccomandazioni sono state raggiunte e sono riportate di seguito:

  1. I partecipanti hanno unanimemente convenuto che non ci dovrebbero essere due organizzazioni separate per la AHC (intende IFHAC e AHF, entrambe negli Stati Uniti). Il fatto che questa malattia sia relativamente rara già limita la disponibilità di pazienti per lo studio, e la esistente divisione in due organizzazioni limita ulteriormente questa accessibilità a un punto che non possiamo e non vogliamo tollerare. Noi fortemente raccomandiamo che le organizzazioni, nell’interesse dei bambini e di migliori opportunità di progresso, mettano da parte i loro interessi personali e differenze per formare un’unica organizzazione con gruppi internazionali.

  2. Ci dovrebbe essere un database internazionale dei pazienti affetti da AHC, e questo database dovrebbe essere disponibile a qualsiasi ricercatore che desideri studiare questa malattia. Attualmente esistono alcuni piccoli database che appartengono a vari ricercatori e che probabilmente si sovrappongono così che un singolo paziente più appartenere a uno o più database. Una sottocommisione è stata costituita per discutere e individuare i tipi di dati più adatti ad essere inclusi in questo database. Indicazioni da altri ricercatori interessati alla AHC ma non presenti al workshop (per esempio, il Dott. Vigevano, il dott. Mikati e altri) saranno richieste. Il database finale dovrebbe essere codificato per proteggere la privacy dei pazienti e delle famiglie, ma dovrebbe essere accessibile tramite internet.

  3. In aggiunta alla banca del sangue che il dott. Ptacek vorebbe realizzare, dovrebbe esserci la consapevolezza che quando i pazienti affetti da AHC muoiono, il cervello e i tessuti sono una risorsa di valore per i ricercatori e dovrebbero essere conservati in una delle numerose banche dei tessuti in varie parti degli Stati Uniti e di altri paesi.

  4. Gli studi genetici che mirano a cercare una anomalia cromosomica dovrebbero avere la più alta priorità per la raccolta di fondi, e il lavoro dovrebbe iniziare il più presto possibile. Una task force genetica che include il Dr. Ptacek, il Dr. Garbern e la dott.ssa Andermann è stata approntata ed è stato enfatizzato che questi ricercatori dovrebbero collaborare nel progetto genetico. Le competenze richieste per gli studi genetici non sono facilmente raggiungibili da parte degli altri partecipanti al workshop che dovrebbero servire come collaboratori di questo progetto mettendo a disposizione i pazienti e i campioni di sangue.

  5. Dovrebbero esserci degli sforzi organizzati per testare l’efficacia di nuovi farmaci nel trattamento della AHC. La Dott.ssa Mary Zupanc è molto interessata nella valutazione di nuovi farmaci e si è offerta volontaria per organizzare questi test. I protocolli specifici potrebbero essere seguiti localmente dai vari partecipanti e i risultati riferiti alla Dott.ssa Zupanc per le analisi. Ci sono molti farmaci che sono stati provati e si sono rivelati inefficaci nel trattamento della AHC, ma questi ‘fallimenti ‘ sono raramente riferiti nelle riviste di neurologia. L’organizzazione per la AHC dovrebbe mandare un questionario a tutti i neurologi infantili dove indicare quali farmaci sono stati provati sui solo pazienti affetti da AHC, quali di essi non hanno avuto effetto e quali hanno fatto stare peggio i bambini. Queste informazioni sono estremamente importanti per evitare che i bambini siano sottoposti a farmaci inefficaci per i loro simtomi e che possono causare effetti collaterali. Questo può prevenire sofferenze inutili e false speranze.

Tutti i partecipanti al workshop sono stati impressionati dai progressi raggiunti in due giorni. Un resoconto medico dell’incontro verrà preparato dal Dott. Jong Rho e dal Dott. Harry Chugani e verrà sottoposto a una delle riviste di neurologia pediatrica per la pubblicazione. Ristampe saranno disponibili e l’organizzazione per la AHC dovrebbe acquistarle per la diffusione. Per adesso, le raccomandazioni ai genitori e alle organizzazioni sono state fatte. Mettiamoci al lavoro!